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在复仇者联盟众英雄的努力下,于灭霸无限手套事件中化作为灰烬的人们,重新回到了人世间,曾经消失的蜘蛛侠 彼得帕克 也回归到了普通的生活之中,数月后,蜘蛛侠彼得帕克所在的学校举行了欧洲旅游,帕克也在其中, 在欧州威尼斯旅行时,一个巨大无比的水怪袭击了威尼斯,不敌敌人的蜘蛛侠幸得一位自称神秘客的男子搭救才击退敌人,之后 神盾局局长找上正在旅游的彼得帕克并要求其加入神盾局,并安排神秘客协助帕克,神秘客自称来自其他宇宙,并告知一群名为元素众的邪恶势力已经入侵这个宇宙了,为了守护来之不易的和平,蜘蛛侠决定与神秘客联
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居住在洛杉矶的除虫专家亚历克斯·马迪斯(格雷戈·格伦伯格 Greg Grunberg 饰)在一次工作中被褐皮蜘蛛咬伤,他到医院就诊,结果殓房一名医护人员被某具尸体里爬出的巨型蜘蛛攻击,留下难以置信的可怕伤口,正为医药费发愁的亚历克斯自告奋勇前去解决。与此同时,美国军方一对人马全副武装来到医院,宣布对此实施封锁。原来那只神秘蜘蛛来自军方的实验室,而错误送到医院的尸体无疑成为所有灾难的开始。在此期间,那只可怕的恶魔悄无声息出现在医院各个角落,并展开血腥的屠杀。无意被卷入期间的亚历克斯,恐怕很难再抽身而退……